Çfarë është Alzheimer dhe Geroprotectors (GNPs)

Alzheimeri është shkaku më i zakonshëm i çmendurisë, është një lloj çmendurie që shkakton probleme me kujtesën, të menduarit dhe sjelljen. Simptomat zakonisht zhvillohen ngadalë dhe përkeqësohen me kalimin e kohës, duke u bërë mjaft të rënda për të ndërhyrë në detyrat e përditshme.Sëmundja Alzheimer llogaritë për 60 për qind në 80 për qind të rasteve të demencës. Dhe mosha e vjetër është faktori më i madh i rrezikut për shumë sëmundje, duke përfshirë sëmundjen Alzheimer (AD) dhe kancerin.

Geroprotectors, është një senotherapeutic që synon të ndikojë në rrënjët e sëmundjeve të plakjes dhe të lidhura me moshën, dhe kështu të zgjasin jetëgjatësinë e kafshëve. Hulumtimi i Salk New ka identifikuar tani një nënklasë unike të këtyre komponimeve, të quajtur geroneuroprotectors (GNPs), të cilat janë kandidatë të drogës AD dhe ngadalësojnë procesin e plakjes në minj.

 

Alzheimers drogës (AD drogës) kandidatët J147 CMS121 CAD31

 

Shkaku i sëmundjes Alzheimer

Studiuesit besojnë se nuk ka një shkak të vetëm të sëmundjes Alzheimer. Si e merrni sëmundjen Alzheimer? Sëmundja ka të ngjarë të zhvillohet nga faktorë të shumtë, të tilla si gjenetika, stili i jetës dhe mjedisi. Shkencëtarët kanë identifikuar faktorë që rrisin rrezikun e Alzheimerit. Ndërsa disa faktorë të rrezikut - mosha, historia familjare dhe trashëgimia - nuk mund të ndryshohen, provat e reja sugjerojnë se mund të ketë faktorë të tjerë që mund të ndikojmë.

-Mosha

Faktori më i madh i njohur i rrezikut për Alzheimer është rritja e moshës, por Alzheimeri nuk është një pjesë normale e plakjes. Ndërsa mosha rrit rrezikun, ajo nuk është një shkak i drejtpërdrejtë i Alzheimerit.

Shumica e individëve me sëmundje janë 65 vjeç e lart. Pas moshës 65 vjeç, rreziku i Alzheimerit dyfishohet çdo pesë vjet. Pas moshës 85 vjeç, rreziku arrin gati një të tretën.

- Historia familjare

Një tjetër faktor i fortë i rrezikut është historia e familjes. Ata që kanë një prind, vëlla apo motër me Alzheimer kanë më shumë gjasa të zhvillojnë sëmundjen. Rreziku rritet nëse më shumë se një anëtar i familjes ka sëmundjen.

-Gjenetika (trashëgimia)

Shkencëtarët e dinë se gjenet janë të përfshira në Alzheimer. Dy kategori të gjeneve ndikojnë nëse një person zhvillon një sëmundje: gjenet e rrezikut dhe gjenet deterministike.

-Dëmtim në kokë

Ekziston një lidhje midis dëmtimit të kokës dhe rrezikut të ardhshëm të demencës. Mbroni trurin tuaj duke shtrënguar rripin e sigurimit, duke veshur helmetën tuaj kur merrni pjesë në sporte dhe duke "mbrojtur nga rënia" shtëpinë tuaj.

Lidhja me kokën lart

Disa nga provat më të forta lidhin shëndetin e trurit me shëndetin e zemrës. Kjo lidhje ka kuptim, sepse truri ushqehet nga një prej rrjeteve më të pasura të enëve të gjakut të trupit dhe zemra është përgjegjëse për pompimin e gjakut nëpër këto enë të gjakut në tru.

Kandidatët e drogës së Alzheimerit (AD drogës): J147, CMS121, CAD31

Sot, Alzheimeri është në krye të kërkimeve biomjekësore. Studiuesit po punojnë për të zbuluar sa më shumë aspekte të sëmundjes Alzheimer dhe çmendurive të tjera. Disa nga përparimet më të jashtëzakonshme kanë hedhur dritë se si Alzheimeri ndikon në tru. Shpresa është se ky kuptim më i mirë do të çojë në trajtime të reja. Shumë qasje të mundshme janë aktualisht nën hetim në të gjithë botën.

Niveli i humbjes së peshës 2,4-Dinitrophenol (DNP) përfiton në ndërtimin e trupit

Laboratori i Neurobiologjisë Celulare të Salk filloi me dy kimikate të gjetura në bimë që kanë demonstruar vetitë medicinale: fisetin, një produkt natyral i nxjerrë nga pemët dhe perimet, dhe kurkumini, nga shafranët e kurrizit. Nga këto, ekipi sintetizoi tre AD drogës kandidatët bazuar në aftësinë e tyre për të mbrojtur neuronet nga toksiciteti i shumëfishtë i lidhur me trurin e plakjes. Laboratori tregoi se këta tre kandidatë sintetikë (të njohur si CMS121, CAD31 dhe J147), si dhe fisetin dhe kurkumin, reduktuan markerët molekularë të plakjes, si dhe çmenduri, dhe zgjati jetëgjatësinë mesatare të minjve ose mizave.

E rëndësishmja, grupi demonstroi se rrugët molekulare të angazhuara nga këta kandidatë të drogës AD janë të njëjta me dy komponimet sintetike të hulumtuara mirë që janë të njohura për të zgjatur jetëgjatësinë e shumë kafshëve. Për këtë arsye, dhe bazuar në rezultatet e studimeve të tyre të mëparshme, ekipi thotë se fisetin, kurkumini dhe të tre kandidatët e drogës AD të gjithë përmbushin përkufizimin e të qënit geroneuroprotectors.

Studime të tjera në laborator janë të përcaktimit nëse këto komponime kanë efekte në organet jashtë trurit. "Nëse këto barna kanë përfitime për sistemet e tjera të trupit, të tilla si ruajtja e funksionit të veshkave dhe shëndeti i përgjithshëm i muskujve, ato mund të përdoren në mënyra të tjera për të trajtuar ose parandaluar sëmundjet e plakjes", thotë Schubert.

- Kandidatët për ilaçin Alzheimer (ilaç AD): J147

Curcumin, përbërësi kryesor i shafranit indian të erëzave të curryit, është një përbërës multithreaded që redukton inflamacionin, prodhimin ROS, toksicitetin amiloid dhe eksitotoksicitetin, dhe është shumë efektiv në modelet e brejtësve të AD. Megjithatë, kurkumini ka një aktivitet shumë të ulët neurotropik, biodisponibilitet të varfër, dhe depërtim të dobët të trurit. Për të përmirësuar aktivitetin neurotropik dhe stabilitetin metabolik të kurkuminit, ne kemi përdorur kimi iterative të drejtuar nga SAR për të përmirësuar vetitë farmakologjike, duke rritur në të njëjtën kohë potencën dhe aspekte të aktiviteteve të saj biologjike. Fillimisht sistemi i lartë diketo i kurkuminit u modifikua në një pirazol për të bërë CNB-001, me stabilitet të përmirësuar dhe aktivitet neuroprotektues mbi kurkumin. Eksplorimi sistematik i grupeve në tre unaza fenil të CNB-001 zbuloi se grupet hidroksil nuk janë të nevojshme për aktivitetin në shtatë testet e shqyrtimit. Shtimi i dy grupeve metil në unazën e bashkuar të pirazolit e çoi në CNB-023 me potencë të përmirësuar mbi CNB-001. Megjithatë, CNB-023 është shumë lipofil (cLogP = 7.66), dhe komponimet me lipofilitet të lartë kanë detyrime të shumëfishta. Për të zvogëluar lipofilitetin dhe për të identifikuar kërkesat minimale strukturore për aktivitetin, një nga dy grupet cinamil u hoq dhe optimizimi i mëtejshëm çoi në një molekulë jashtëzakonisht të fuqishme të vogël J147. J147 është 5-10 herë më i fuqishëm në të gjitha analizat e shqyrtimit si CNB-001, ndërsa kurkumi ka pak ose aspak aktivitet në asnjë analizë. J147 jo vetëm që është shumë i fuqishëm por gjithashtu ka vetitë e mira fiziko-kimike (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) është studiuar gjerësisht në modelet e moshave normale dhe AD, ku ka efikasitet terapeutik të jashtëzakonshëm.

Alzheimers drogës (AD drogës) kandidatët J147 CMS121 CAD31

Shqetësimi i dikujt që bën J147 mund të degradohet në amina aromatike / hidrazina që janë potencialisht kancerogjene. Për të eksploruar këtë mundësi, stabiliteti metabolik i J147 u studiua në mikrosome, në plazmën e miut dhe in vivo. U tregua se J147 (1146963-51-0) nuk është degraduar në amina aromatike ose hidrazina, që skela është jashtëzakonisht e qëndrueshme dhe se është modifikuar në dy ose tre metaboliate oksidative në mikrosomat e njeriut, miut, rat, majmun dhe qen. Për të shqyrtuar sigurinë e këtyre metabolitëve, ne kemi sintetizuar të tre metabolitet mikrosomale të mëlçisë të njeriut dhe i kemi analizuar për aktivitetin biologjik në analizat e neuroprotekcionit. Asnjë nga këto metaboliteve nuk janë toksike, dhe shumë prej metabolitëve kanë aktivitete biologjike të ngjashme me ato të J147.

- Kandidatët për ilaçin Alzheimer (ilaç AD): CMS121

CMS121 është derivat i fisetin. Gjatë viteve të fundit, ne kemi treguar se flavonoidi fisetin është një molekulë orale aktive, neuroprotektive dhe rritjen e njohjes në disa modele shtazore të çrregullimeve të SNQ. Fisetin ka aktivitet të drejtpërdrejtë antioksidant dhe mund të mbajë nivelet intraqelizore të GSH nën stres. Për më tepër, fisetina ka veprimtari neurotrofike dhe anti-inflamatore. Kjo gamë e gjerë veprimesh sugjeron që fisetin ka aftësinë të zvogëlojë humbjen e funksionit neurologjik të shoqëruar me çrregullime të shumta. Megjithatë, EC50 e tij relativisht e lartë në analizat e bazuara në qeliza (2-5 μM), lipofiliteti i ulët (cLogP 1.24), tPSA e lartë (107) dhe bio-disponueshmëria e dobët kanë fisetin të kufizuar për zhvillimin e mëtejshëm si një kandidat për ilaçe.

Alzheimers drogës (AD drogës) kandidatët J147 CMS121 CAD31

Sfida ishte përmirësimi i potencialit të fisetin në shtigjet e shumta neuroproteknike, ndërsa në të njëjtën kohë duke ndryshuar vetitë fiziko-kimike të saj për të qenë më në përputhje me ato të barnave të suksesshme CNS (pesha molekulare ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Dy qasje të ndryshme janë përdorur për të përmirësuar fisetin. Në grupin e parë, grupet e ndryshme hidroksilike u modifikuan në mënyrë sistematike për të eleminuar metabolitëve sulfat / glucuronidate. Në qasjen e dytë, tribuna e flavonës u ndryshua në një kinolin, ndërsa në të njëjtën kohë ruajti elementët kryesorë strukturorë të fisetin. Duke përdorur qasjen tonë të zbulimit të drogës, ne kemi gjeneruar një numër derivatesh me aktivitete shumë të zgjeruara në oksitozën neuroproteknike dhe në vitro ishemi. Tre aktivitetet shtesë të fisetin u ruajtën në derivatet, duke përfshirë ruajtjen e GSH, ndalimin e aktivizimit të mikroglise nga lipopolisaharidi bakterial (LPS) dhe diferencimi i qelizave PC12, një masë e aktivitetit neurotrofik. Flavone derivat i CMS-140 dhe derivat i kinolinës CMS-121 janë 600 dhe 400 herë më të fuqishëm, sesa fisetin në testin e ishemisë (Figura. Kështu, është e mundur të mirëmbahen cilësitë multitarget të një polifenoli duke përmirësuar si fizikohemikën dhe vetitë farmakologjike të kompleksit.

- Kandidatët për ilaçin Alzheimer (ilaç AD): CAD31

Të gjitha efektet e shumta fiziologjike të CAD31 ishin të favorshme në kontekstin e parandalimit të disa prej ngjarjeve toksike në sëmundjet neurodegjenerative të lidhura me moshën e vjetër.

CAD31 është një kandidat për ilaçe të sëmundjes Alzheimer (AD) që u zgjodh në bazë të aftësisë së tij për të stimuluar replikimin e qelizave pararendëse nervore embrionale të qelizave burimore të njeriut, si dhe në minjtë ADPswe / PS1ΔE9 AD. Për të lëvizur CAD-31 drejt klinikës, u ndërmorën eksperimente për të përcaktuar vetitë e tij neuroprotektive dhe farmakologjike, si dhe për të vlerësuar efikasitetin e saj terapeutik në një model rigoroz të miut të AD.

CAD31 ka veti të fuqishme neuroprotective në gjashtë teste të qelizave të ndryshme nervore që imitojnë toksicitetet e vërejtura në trurin e vjetër. Studimet toksikologjike farmakologjike dhe paraprake tregojnë se CAD31 është penetrues i trurit dhe ka të ngjarë të jetë i sigurt. Kur ushqehen me minj simptomatike APPswe / PS1ΔE9 AD duke filluar nga 10 muajt e moshave për muaj të tjerë 3 në një model terapeutik të sëmundjes, u reduktua deficiti i kujtesës dhe inflamacioni i trurit, si dhe një rritje në shprehjen e proteina sinaptike. Të dhënat metabolike të molekulave të vogla nga truri dhe plazma treguan se efekti kryesor i CAD-31 është përqendruar në metabolizmin dhe inflamacionin e acidit yndyror. Analiza e rrugës së të dhënave të shprehjes së gjeneve tregoi se CAD-31 kishte efekte të mëdha në formimin e sinapsit dhe në rrugët metabolike të energjisë AD.

përfundim

Grupi i hulumtimeve po përqëndrohet tani në marrjen e dy GNP-ve në gjykimet klinike njerëzore. Derivati ​​i fisetin, CMS121, është aktualisht në studimet e toksikologjisë së kafshëve të kërkuara për aprovimin e FDA për të filluar sprovat klinike. Derivati ​​i kurkuminit, J147, është nën shqyrtimin e FDA për lejimin e fillimit të studimeve klinike për AD në fillim të vitit të ardhshëm. Grupi planifikon të përfshijë shënuesit biokimik për plakjen në sprovat klinike për të analizuar efektet e mundshme geroprotektive. Hetuesit thonë se zbulimi i këtyre kandidatëve të drogës AD vërteton modelin e zbulimit të drogës që ata kanë zhvilluar si një metodë e besueshme për identifikimin e shtesave shtesë Komponimet e GNP që do të ndihmojnë në promovimin e plakjes së shëndetshme. Kjo mund të përshpejtojë në masë të madhe tubacionin për ilaçe për të trajtuar sëmundjet e plakjes për të cilat aktualisht nuk ka shërime.

1 preferencë
Shikime 4760

Ju mund të dëshironi

Komentet janë të mbyllura.